中山大學(xué)研究新成果有望能治療毒鵝膏菌中毒

科技日報記者 龍躍梅

5月16日，國際學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》刊登了中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）王巧平教授團隊和中山大學(xué)藥學(xué)院萬國輝教授團隊的一項最新研究。他們?yōu)橹滤佬阅⒐健均Z膏菌，找到了一種潛在新的治療藥物。

王巧平教授（右）和論文第一作者中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）博士生王倍（左）。

(相關(guān)資料圖)

無藥可解的“毒王”

“全世界范圍內(nèi)，蘑菇中毒都是導(dǎo)致食物中毒死亡的主要原因。中國疾控中心的數(shù)據(jù)顯示，中國90%以上的毒蘑菇致死事件是因為誤食了含有強致死性鵝膏蕈堿的蘑菇。”王巧平教授介紹。

“紅傘傘，白桿桿，吃完一起躺板板。”這首民謠描述了毒蘑菇的特征。但最毒的蘑菇其實并不是顏色鮮艷的“紅傘傘”，而是“白傘傘”，也就是白色或者灰色的毒鵝膏菌。

毒鵝膏菌長得很低調(diào)，乍看起來與普通無毒蘑菇頗為相似，因此很容易被誤食。毒鵝膏菌的分布范圍也不僅限于大家印象中的“野生菌大省”云南，而是廣泛分布在我國南方。江蘇、江西、湖北、安徽、福建、湖南、廣東、廣西、四川、貴州、云南等地區(qū)均有分布。在大灣區(qū)，因毒鵝膏菌導(dǎo)致的中毒事件也偶有發(fā)生。

毒鵝膏菌又叫“毒傘”，英文俗稱死亡帽。這類蘑菇產(chǎn)生劇毒成分 “α-鵝膏蕈堿”（AMA）。α-鵝膏蕈堿對人的致死劑量可低至0.1mg/kg，而一個單獨的毒鵝膏菌中α-鵝膏蕈堿含量就達15mg，也就是說，誤食一株毒鵝膏菌就足以致一個成年壯漢死亡。

“含鵝膏蕈堿的蘑菇中毒會引起急性肝損傷等一系列癥狀。目前主要臨床治療方法包括洗胃、催吐、緩解癥狀和非特異性的藥物治療。由于蘑菇中毒毒理機制不明，因此目前缺乏特效解毒藥物。”王巧平介紹。

一種診斷試劑可以解毒？

然而，中大科研團隊通過現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研發(fā)的方式，發(fā)現(xiàn)一種診斷試劑吲哚菁綠有望能治療毒鵝膏菌中毒。

吲哚菁綠是一種由攝影公司于20世紀50年代開發(fā)的染料，此后被用于醫(yī)學(xué)成像，例如，肝功能的評估和脈絡(luò)膜血管造影。

科研團隊的發(fā)現(xiàn)過程是怎樣的？王巧平介紹，團隊使用了一種新的全基因組CRISPR篩選技術(shù)與虛擬藥物篩選技術(shù)相結(jié)合的研究策略。

“我們通過全基因組CRISPR篩選來尋找藥物開發(fā)的蛋白靶點。我們用α-鵝膏蕈堿測試基因敲除細胞庫，找出那些特定基因被敲除的細胞可以在毒素的壓力下存活。通過富集這些存活細胞的DNA進行測序，并進一步通過生物信息學(xué)分析，從而找出毒素殺死細胞所需的基因和信號。”王巧平說。

研究團隊發(fā)現(xiàn)STT3B蛋白及其所在的糖蛋白修飾通路對α-鵝膏蕈堿的細胞毒性至關(guān)重要。N-聚糖合成抑制劑和STT3B的敲除，均能很好地減輕α-鵝膏蕈堿的細胞毒性。

接著，團隊開始研發(fā)STT3B的抑制劑，使用分子對接技術(shù)虛擬篩選FDA批準的藥物分子庫，找到了34種潛在STT3B抑制劑。隨后，在細胞中這些候選藥物進行了體外功能驗證，發(fā)現(xiàn)吲哚菁綠（ICG）可以很有效地阻止α-鵝膏蕈堿帶來的細胞死亡，減輕毒素對小鼠肝臟類器官的損害作用。

最后，實驗團隊通過小鼠實驗來驗證ICG的治療效果。他們給小鼠注射一定量的α-鵝膏蕈堿，然后在不同時間點給予吲哚菁綠治療，發(fā)現(xiàn)在注射后1到4小時內(nèi)給予吲哚菁綠時，藥物可以有效地減輕中毒癥狀。

“這意味著在中毒發(fā)生后，要盡可能早地給患者注射吲哚菁綠，以獲得最好的治療效果。”王巧平謹慎地表示，目前還不確定吲哚菁綠是否在人類體內(nèi)具有類似的效果，需要更多的臨床證據(jù)。

《自然通訊》評價這項研究對其他毒物解毒劑的開發(fā)提供了新的策略和方向。

（受訪單位供圖）

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