科技日?qǐng)?bào)記者 龍躍梅

5月16日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》刊登了中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）王巧平教授團(tuán)隊(duì)和中山大學(xué)藥學(xué)院萬(wàn)國(guó)輝教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)最新研究。他們?yōu)橹滤佬阅⒐健均Z膏菌，找到了一種潛在新的治療藥物。

王巧平教授（右）和論文第一作者中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）博士生王倍（左）。

(相關(guān)資料圖)

無(wú)藥可解的“毒王”

“全世界范圍內(nèi)，蘑菇中毒都是導(dǎo)致食物中毒死亡的主要原因。中國(guó)疾控中心的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)90%以上的毒蘑菇致死事件是因?yàn)檎`食了含有強(qiáng)致死性鵝膏蕈堿的蘑菇。”王巧平教授介紹。

“紅傘傘，白桿桿，吃完一起躺板板。”這首民謠描述了毒蘑菇的特征。但最毒的蘑菇其實(shí)并不是顏色鮮艷的“紅傘傘”，而是“白傘傘”，也就是白色或者灰色的毒鵝膏菌。

毒鵝膏菌長(zhǎng)得很低調(diào)，乍看起來(lái)與普通無(wú)毒蘑菇頗為相似，因此很容易被誤食。毒鵝膏菌的分布范圍也不僅限于大家印象中的“野生菌大省”云南，而是廣泛分布在我國(guó)南方。江蘇、江西、湖北、安徽、福建、湖南、廣東、廣西、四川、貴州、云南等地區(qū)均有分布。在大灣區(qū)，因毒鵝膏菌導(dǎo)致的中毒事件也偶有發(fā)生。

毒鵝膏菌又叫“毒傘”，英文俗稱死亡帽。這類蘑菇產(chǎn)生劇毒成分 “α-鵝膏蕈堿”（AMA）。α-鵝膏蕈堿對(duì)人的致死劑量可低至0.1mg/kg，而一個(gè)單獨(dú)的毒鵝膏菌中α-鵝膏蕈堿含量就達(dá)15mg，也就是說(shuō)，誤食一株毒鵝膏菌就足以致一個(gè)成年壯漢死亡。

“含鵝膏蕈堿的蘑菇中毒會(huì)引起急性肝損傷等一系列癥狀。目前主要臨床治療方法包括洗胃、催吐、緩解癥狀和非特異性的藥物治療。由于蘑菇中毒毒理機(jī)制不明，因此目前缺乏特效解毒藥物。”王巧平介紹。

一種診斷試劑可以解毒？

然而，中大科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研發(fā)的方式，發(fā)現(xiàn)一種診斷試劑吲哚菁綠有望能治療毒鵝膏菌中毒。

吲哚菁綠是一種由攝影公司于20世紀(jì)50年代開發(fā)的染料，此后被用于醫(yī)學(xué)成像，例如，肝功能的評(píng)估和脈絡(luò)膜血管造影。

科研團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)過(guò)程是怎樣的？王巧平介紹，團(tuán)隊(duì)使用了一種新的全基因組CRISPR篩選技術(shù)與虛擬藥物篩選技術(shù)相結(jié)合的研究策略。

“我們通過(guò)全基因組CRISPR篩選來(lái)尋找藥物開發(fā)的蛋白靶點(diǎn)。我們用α-鵝膏蕈堿測(cè)試基因敲除細(xì)胞庫(kù)，找出那些特定基因被敲除的細(xì)胞可以在毒素的壓力下存活。通過(guò)富集這些存活細(xì)胞的DNA進(jìn)行測(cè)序，并進(jìn)一步通過(guò)生物信息學(xué)分析，從而找出毒素殺死細(xì)胞所需的基因和信號(hào)。”王巧平說(shuō)。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)STT3B蛋白及其所在的糖蛋白修飾通路對(duì)α-鵝膏蕈堿的細(xì)胞毒性至關(guān)重要。N-聚糖合成抑制劑和STT3B的敲除，均能很好地減輕α-鵝膏蕈堿的細(xì)胞毒性。

接著，團(tuán)隊(duì)開始研發(fā)STT3B的抑制劑，使用分子對(duì)接技術(shù)虛擬篩選FDA批準(zhǔn)的藥物分子庫(kù)，找到了34種潛在STT3B抑制劑。隨后，在細(xì)胞中這些候選藥物進(jìn)行了體外功能驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)吲哚菁綠（ICG）可以很有效地阻止α-鵝膏蕈堿帶來(lái)的細(xì)胞死亡，減輕毒素對(duì)小鼠肝臟類器官的損害作用。

最后，實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證ICG的治療效果。他們給小鼠注射一定量的α-鵝膏蕈堿，然后在不同時(shí)間點(diǎn)給予吲哚菁綠治療，發(fā)現(xiàn)在注射后1到4小時(shí)內(nèi)給予吲哚菁綠時(shí)，藥物可以有效地減輕中毒癥狀。

“這意味著在中毒發(fā)生后，要盡可能早地給患者注射吲哚菁綠，以獲得最好的治療效果。”王巧平謹(jǐn)慎地表示，目前還不確定吲哚菁綠是否在人類體內(nèi)具有類似的效果，需要更多的臨床證據(jù)。

《自然通訊》評(píng)價(jià)這項(xiàng)研究對(duì)其他毒物解毒劑的開發(fā)提供了新的策略和方向。

（受訪單位供圖）

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